Ostaa verkosta

Media Sphere -julkaisun verkkosivusto
sisältää materiaaleja, jotka on tarkoitettu yksinomaan terveydenhuollon ammattilaisille.
Sulkemalla tämän viestin vakuutat, että olet sertifioitu
lääketieteellinen työntekijä tai lääketieteellisen oppilaitoksen opiskelija.

koronavirus

Moskovan anestesiologien-elvyttäjien ammatillinen keskustelu tarjoaa pääsyn vilkkaaseen ja jatkuvasti päivitettävään COVID-19-materiaalikirjastoon. Kirjastoa täydennetään päivittäin epidemian vyöhykkeillä työskentelevän lääkärien kansainvälisen yhteisön ponnisteluilla, ja se sisältää työmateriaaleja potilaiden tukemiseksi ja lääketieteellisten laitosten työn organisoimiseksi..

Materiaalit ovat lääkäreiden valitsemia ja vapaaehtoisten kääntäjien kääntämiä:

Vertailun arviointi dipeptyylipetidaasi-4-estäjien kliinisestä ja taloudellisesta tehokkuudesta tyypin 2 diabeteksen hoidossa

Julkaistu lehdessä:
"Endokrinologia. Osa III."

A.V. Sabanov, Volgogradin osavaltion lääketieteellinen yliopisto
ON. Petunina, Ensimmäinen Sechenov Moskovan valtion lääketieteellinen yliopisto
N.V. Matveev, nimeltään Venäjän kansallinen tutkimuksen lääketieteellinen yliopisto N. I. Pirogova
A.V. Luneva, yritys "Takeda-Russia"

Gastroenteropankereaalisen järjestelmän hormonit, inkriini, glukonin kaltainen peptidi 1 (GLP-1) ja glukoosiriippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi (HIP) ovat tärkeä komponentti hiilihydraattien metabolian säätelyssä. Ne auttavat lisäämään insuliinin eritystä, tukahduttavat glukagonin tuotannon ja vähentävät siten glykemiaa. Inkretiinillä on myös joukko muita pleiotrooppisia vaikutuksia. GLP-1: n ja HIP: n vaikutukset ovat kuitenkin lyhytaikaisia, koska dipeptidyylipeptidaasi (DPP-4) hajottaa ne. Osoitettiin, että tyypin 2 diabetes mellituksessa on inkretiinivika, joka voidaan pysäyttää nimeämällä DPP-4-estäjiä. DPP-4-estäjät, jotka ovat uusi luokka sokeria alentavia lääkkeitä, estävät inkretiinien tuhoutumisen, nostavat niiden tason suprafysiologisiksi ja johtavat siten verensokerin laskuun [1, 2]. Niiden käyttö potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM), johti glykoidun hemoglobiinin (HbA1c), paastoverensokerin konsentraation tasaiseen laskuun, yleensä vaikuttaen glykeemiseen triadiin. On huomionarvoista, että insuliinin erityksen stimulaatio ja glukagonin tuotannon tukahduttaminen suoritetaan glukoosista riippuvalla mekanismilla.

DPP-4-estäjillä ei ole vain selkeä sokeria alentava vaikutus, vaan myös korkea turvallisuustaso, koska niillä on pieni riski kehittää hypoglykeemisiä tiloja ja ne eivät edistä painonnousua [2]. Siksi DPP-4-estäjiä pidetään tällä hetkellä yhtenä lupaavimmista lääkkeistä (PM), joita käytetään diabeteksen 2 hoidossa. Niitä voidaan käyttää joko monoterapiana tai yhdistelmänä muiden sokeria alentavien lääkkeiden kanssa - metformiini, sulfonyyliureajohdannaiset, tiatsalidiinidioni ja myös insuliinilla.

Huolimatta DPP-4-estäjien huomattavasta samanlaisuudesta niiden terapeuttisen tehokkuuden ja turvallisuusprofiilin vakavuuden suhteen, tämän luokan yksittäisten lääkkeiden ominaisuuksissa on joitain eroja, etenkin suhteessa joihinkin farmakokinetiikkaominaisuuksiin, kuten imeytyminen, aineenvaihdunta, eliminaatio ja myös toiminnan kesto, DPP-4-entsyymin selektiivisyyden ja inhibitioasteen tasolla.

On todennäköistä, että yllä olevilla eroilla voi olla tietty kliininen merkitys, etenkin potilaille, joilla on maksan ja munuaisten vajaatoiminta, samoin kuin potilaille, joilla on sydän- ja verisuonitauteja. Lisäksi nämä erot voivat vaikuttaa näiden lääkkeiden käytön kliinisiin ja taloudellisiin ominaisuuksiin..

Tältä osin vertailtiin viiden ryhmän lääkkeen kliinistä ja taloudellista tehokkuutta: alogliptiini, joka on rekisteröity Venäjällä vuonna 2014 (Vipidia ®, Takeda), ja Venäjällä jo tunnetut lääkkeet - linagliptiini (Trazhenta ®, Bjehringer Inngelheim), saksagliptiini (Ongliza ®)., Bristol-Myers Squibb), sitagliptiini (Januvia®, Merck Sharp & Dohme), vildagliptiini (Galvus®, Novartis). Vuonna 2014 vain vildagliptiini sisällytettiin VED-luetteloon, vuonna 2015 saksagliptiini ja sitagliptiini sisällytettiin lisäksi tähän luetteloon. Jotta edellä mainittujen lääkkeiden kliinisiä ominaisuuksia voitaisiin objektiivisimmin vertailla, olemme etsineet meta-analyysejä vertaamalla erilaisten DPP-4-estäjien kliinistä tehoa. Avainsanoille “DPP4” ja “meta-analyysi” julkaistujen pubMed-julkaisujen kokonaismäärä oli 9, mutta joista vain yhdessä julkaisussa oli alogliptiinin arviointi, vaikka se oli omistettu niinkin tehokkuuden kuin eri DPP-estäjien turvallisuuden vertailulle. 4.

Avainsanojen “meta-analyysi” ja “alogliptiini” hakutulosten perusteella löytyi 14 julkaisua. Suurimmassa osassa DPP-4-estäjien luokan yksittäisten edustajien tehokkuutta ja turvallisuusprofiilia ei samanaikaisesti verrattu. Täydellisin tällainen vertailu tehtiin yhdessä uusimmista julkaisuista (Craddy P., Palin H.-J., Johnson K.I., 2014) [4]..

Tässä tutkimuksessa analysoitiin useita seuraavien DPP-4-estäjien teho- ja turvallisuusparametrien tietoja: alogliptiini, linagliptiini, saksagliptiini, sitagliptiini ja vildagliptiini. Tämä metaanalyysi perustui 85 julkaisuun, jotka kuvaavat yhteensä 83 satunnaistetun kliinisen tutkimuksen tuloksia, joissa tutkittuja lääkkeitä käytettiin tyypin 2 diabeteksen potilailla sekä monoterapiana (14 tutkimusta) että yhdessä muiden sokeria alentavien lääkkeiden, kuten metformiinin kanssa., sulfaurea- ja insuliinivalmisteet.

On selvää, että kun arvioidaan yhdistetyn sokerin alennushoidon tehokkuutta ja turvallisuutta, on vaikeampaa havaita ja vertailla tutkittujen DPP-4-estäjien tehokkuuden eroja, kun otetaan huomioon hoidon muiden komponenttien mahdollinen vaikutus..

Tässä suhteessa käytimme farmakoekonomisessa analyysissä tietoja Craddy et al: n tutkimuksesta, joka liittyi monoterapiaan DPP-4-estäjillä (taulukko 1). Tyypin 2 diabeteksen potilaat, jotka saivat mitä tahansa viidestä verrattuna DPP-4-estäjiin monoterapiana, osoittivat HbA1c: n merkittävää laskua verrattuna plaseboa saaneisiin potilaisiin..

pöytä 1.
DPP-4-estäjien tehokkuuden ja turvallisuuden vertailu [4]

IndeksiAlogliptinlinagliptiinisaksagliptiinisitagliptiinivildagliptiini
HbA1c: n absoluuttinen muutos alkuperäisestä arvosta,%-0,58
(-0,83... -0,33)
-0,58
(-0,83... -0,35)
- 0,45
(-0,75... -0,15)
-0,59
(-0,75... -0,43)
-0,52
(-0,71... -0,31)
Absoluuttinen painonmuutos, kg-0,17
(-0,60... 0,23)
-0.12
(-0,62... 0,38)
-0,20
(-0,18... 0,60)
0,33
(-0,12... 0,80)
Hypoglykemian todennäköisyys,%0,13
(0,0032... 0,71)
0,8
(0,0028.. 0,42)
0,88
(0,062..3,8%)
0,29
(0,046..0,97)
0,37
(0,043-1,4%)
Kaikki indikaattorit esitetään keskiarvoina 95%: n luottamusvälillä. Eri lääkkeiden indikaattoreiden välillä ei havaittu merkittäviä eroja (p> 0,05)

taulukko 2.
Lasketaan hoidon vuosikustannukset erilaisilla DPP-4-estäjillä

HuumeannostusTablettien lukumäärä pakkauksessaMonenlainen sisäänpääsy (tabletit päivässä)Kustannukset 1 paketti, hiero.Kustannukset yhden terapiapäivän, hiero.Kustannukset yhden vuoden hoidon, hiero.
linagliptiini5 mgkolmekymmentä11,739.9358.0021 169,15
Saxacliptin5 mgkolmekymmentä12,070.5869.0225 192,06
sitagliptiini100 mg2812,483.2688.6932,371.07
vildagliptiini50 mg282821,9258.7121,428.63
Alogliptin25 mg2811,343.6247,9917 514,99

Eri DPP-4-estäjiä käyttävien potilaiden painon muutoksen keskiarvot eivät eronneet merkittävästi (huolimatta lievempiä painon laskuista alogliptiinia ja linagliptiiniä käytettäessä), samoin kuin hypoglykemian esiintyvyys näiden lääkkeiden käytön aikana. Kaikki tämä antoi mahdolliseksi arvioida näiden saman ryhmän viiden lääkkeen teho- ja turvallisuusindikaattorit vertailukelpoisina ja käyttää menetelmää kustannusten minimoimiseksi farmakoekonomisessa analyysissä. Tätä tarkoitusta varten kunkin lääkkeen hoitokuurin kustannukset arvioitiin vuodessa.

Tiedot linagliptiinin, saksagliptiinin, sitagliptiinin ja vildagliptiinipakkauksen keskimääräisestä vähittäismyyntiarvosta vuoden 2014 kolmannella neljänneksellä saatiin IMS Health Russia -tietokannasta. Alogliptiinin huumeiden suurin sallittu myyntihinta otettiin 977,17 ruplaan (valmistajan toimittamat tiedot - Takeda-yritys). Moskovan hallituksen 24. helmikuuta 2010 antaman päätöksen nro 163-PP mukaisesti käytettyjen välttämättömien ja välttämättömien lääkkeiden luetteloon sisällytettyjen lääkkeiden tukku- ja vähittäismaksujen suuruus huomioon ottaen alogliptiinikustannukset olivat 1343,62 ruplaa. Kunkin lääkkeen vuosittaisen hoidon kustannusten laskenta, ottaen huomioon keskimääräinen vuorokausiannos, tablettien lukumäärä yhdessä pakkauksessa ja lääkkeen annon tiheys, on esitetty taulukossa 2.

Näin ollen tyypin 2 diabeteksen hoito alogliptiinilla, jolla on sama tehokkuus ja turvallisuus, on 21% halvempaa kuin linagliptiinihoito, 22% halvempi kuin vildagliptiini, 44% halvempi kuin saksagliptiini ja 85% sitagliptiinilla.

BIBLIOGRAFIA

1. Krentz AJ, Patel MB, Bailey CJ. Uudet lääkkeet tyypin 2 diabetekseen: mikä on heidän paikkansa hoidossa? Drugs, 2008, 68 (15): 2131–2162
2. Scheen AJ. Katsaus gliptiinista vuonna 2011. Expert Opin Pharmacother., 2012, 13 (1): 81–99.
3. Esposito K, Cozzolino D, Bellastella G, et ai. Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjät ja HbA1c-kohteen tavoite 4. Craddy P., Palin H-J, Johnson KI. Dipeptidyylipeptidi-dase-4-inhibiittoreiden vertaileva tehokkuus tyypin 2 diabeteksessa: systemaattinen katsaus ja yhdistelmähoidon vertailu. Diabetes Ther., Kesäkuu 2014, 5 (1): 1–41.

Suositukset tyypin 2 diabeteksen sokeria alentavaan terapiaan

Taskuohjeet lääkäreille potilaan hoidossa
joilla on diabetes ja liikalihavuus
Liite lehdelle "Medical Council"

M.V. Shestakova, Venäjän tiedeakatemian akateemikko, lääketieteiden tohtori, professori, diabeteksen instituutin johtaja, liittovaltion budjettilaitoksen endokrinologisen tutkimuskeskuksen varajohtaja

Erikoisjulkaisu lääketieteen ja lääkealan työntekijöille.

RAE-konsensuksen yleiset säännökset tyypin 2 diabeteksen sokeria alentavan hoidon aloittamisesta ja tehostamisesta

1. Yksilöivän glykeemisen kontrollin tavoitearvon määrittäminen HbA1c-tason mukaan: Jokaiselle potilaalle määritetään tavoite HbA1c-taso erikseen, mikä riippuu potilaan iästä tai elinajanodotteesta, sairauden kestosta, verisuonikomplikaatioiden esiintymisestä ja hypoglykemian riskistä.

Muut tekijät voivat myös vaikuttaa yksittäisten HbA1c-tavoitteiden valintaan: motivaatio, hoidon noudattaminen, potilaan koulutus, muiden lääkkeiden käyttö.

2. Terapeuttisen taktiikan kerrostuminen HbA1c: n alkutasosta riippuen

RAE: n asiantuntijaneuvosto päätti, että pääohjeena tyypin 2 diabeteksen potilaiden hoitostrategian valinnassa tulisi olla indikaattori glykoidulle hemoglobiinille HbA1c, koska päivän glykeemiarvot ovat hyvin vaihtelevat. Glykeemisiä indeksejä (paasto ja postprandiaalinen) voidaan käyttää päätöksentekoon, kun HbA1c-tulosten saaminen on mahdotonta (Liite 1. glykoidun hemoglobiinin HbA1c vastaavuus päivittäiseen keskimääräiseen plasman glukoosiin).

  • Elämäntapojen muutokset (painonpudotus ylimäärin, helposti sulavien hiilihydraattien ja tyydyttyneiden rasvojen rajoittaminen, fyysisen aktiivisuuden aktivointi) ovat tyypin 2 diabeteksen hoidon lähtökohtana millä tahansa alkuperäisellä metabolisen kontrollin tasolla. Potilaan koulutuksen ja motivoinnin tulisi alkaa heti. Siitä huolimatta, että huono noudattaminen tähän ei-lääkehoitoon edellyttää lääkehoidon nimittämistä. Siksi hoito sokeria alentavilla lääkkeillä lisätään valtaosassa tapauksissa elämäntavan muutoksiin jo taudin debyytissä.
  • Alkuperäisen HbA1c: n ollessa 6,5–7,5%, tavoiteglukoosiarvojen saavuttaminen on mahdollista, kun käytetään monoterapiaa sokeria alentavien lääkkeiden kanssa. Jos monoterapia ei saavuta tavoitteita, niin tulevaisuudessa on mahdollista käyttää yhdistelmähoitoa (kaksi tai kolme lääkettä).
  • Alkuperäisen HbA1c-arvon ollessa 7,6–9,0% tulisi aloittaa heti yhdistelmähoidolla. Tehokkuudella voidaan käyttää kolmen sokeria alentavan lääkkeen tai insuliinihoidon yhdistelmää.
  • Alkuperäisen HbA1c-arvon ollessa yli 9,0% vaikeiden kliinisten oireiden (painonpudotus, jano, polyuria jne.) Läsnäollessa on määrättävä insuliinihoitoa (yksinään tai yhdessä PSSP: n kanssa). Jos metabolisen kontrollin tavoitteet saavutetaan, potilas voidaan jatkossa siirtää yhdistelmähoitoon ilman insuliinia. Jos aukossa ei ole kliinisiä oireita dekompensaatiosta, on mahdollista määrätä kahden tai kolmen sokeria alentavan lääkkeen yhdistelmä, jotka vaikuttavat erilaisiin hyperglykemian mekanismeihin.

Kuva 1. Sokeria alentavan hoidon tehostaminen alkuperäisellä HbA1c-arvolla jopa 7,5% Algoritmit erikoistuneelle lääketieteelliselle hoidolle diabetes mellitusta sairastaville, 8. painos, 2017.

Päätöksen tekeminen aiemmin määrätyn hoidon muuttamisesta (tehostamisesta)

  • Hypoglykeemisen hoidon tehokkuuden seurantaa HbA1c-tason mukaan suositellaan joka kolmas kuukausi. Määrättyjen hypoglykeemisten lääkkeiden annoksen titraus tehokkaimmaksi (siedettäväksi) suoritetaan glykemian itsehallinnan tietojen perusteella.
  • Sokerin alennushoidon muutos (tehostaminen) sen tehottomuuden vuoksi (ts. Jos НbА1с: n yksittäisiä tavoitteita ei saavuteta) olisi tehtävä viimeistään 6 kuukautta myöhemmin; jos hyvinvointi heikkenee tai hoidon tehokkuudesta ei ole merkkejä, tehostamispäätös voidaan tehdä aikaisemmin.
  • Turvallisuus ja tehokkuus ovat etusijalla hoidon valinnassa. Yksilöllistä lähestymistapaa tulisi soveltaa sekä hoidon alussa että missä tahansa hoidon vaiheessa.

Yleisimmin käytettyjä sokeria alentavien lääkkeiden ryhmiä ovat biguanidit, tyypin 4 dipeptidyylipeptidaasi-inhibiittorit (IDPP-4), tyypin 2 natriumriippuvat glukoosin kotransportterin estäjät (INGLT-2), GLP-1-agonistit, SM-johdannaiset, tiatsolidiinidionit (TZD). Harvemmin käytettyihin lääkeryhmiin kuuluvat glinidit ja a-glukosidaasin estäjät.

Kuva 2. Tyypin 2 diabeteksen farmakoterapia

Diabetespotilaiden erikoistuneen lääketieteellisen hoidon algoritmien mukaan PSSP-monoterapiaa voidaan määrätä sairauden alkaessa HbA1c-tasollaOngelma Suositeltava (prioriteetti) Turvallinen / neutraali Ei suositeltuVahvistettu sydän- ja verisuonisairaus 1 (paitsi sydämen vajaatoiminta)INGLT-2 (empagliflotsin 2); aGPP-1 (liraglutidi)metformiini; CM; IDPP-4v; aGPP-1; INGLT-23; TZD; Akarboosi, insuliiniCM (glibenklamidi)Sydämen vajaatoimintaINGLT-2 (empagliflozin 2)metformiini; IDPP-4; aGPP-1; INGLT-23; Akarboosi, insuliini (varovaisuus alussa)SM (glibenklamidi) TZD ja DPP-4 (saksagliptiini)CKD välillä 1-3a (GFR ≥ 45 ml / min / 1,73 m 2)INGLT-2 (empaglyfi-losiini 2); SM (gliklatsidi MV); aGPP-1 (liraglutidi)metformiini; CM; TZD; IDPP-4; aGPP-1; INGLT-2 3 (dapagliflotsiinia ei suositella GFR 2: lle); insuliinit; AcarboseSM (glibenklamidi) (GFR 2)CKD 3b-5: llä (SCF 2)IDPP-4; AcarboseCM (glibenklamidi); metformiini; INGLT-2; aGPP-1 (GFR2: n kanssa); TZD; Acarbose; IDPP-4 (gozogliptin)liikalihavuusmetformiini; aGPP-1; INGLT-2IDPP-4; AcarboseNe aiheuttavat painon nousua (mutta jos kliinisesti välttämätöntä, ne tulisi määrätä ottamatta huomioon tätä vaikutusta); CM; TZD; insuliini

  1. Tämä tarkoittaa vähintään yhden seuraavista sairauksista ja / tai tiloista: sepelvaltimo sydänsairaus (sydäninfarktin historia, sepelvaltimoiden ohitus / stentti, sepelvaltimotauti ja yhden tai useamman sepelvaltimon vaurio); iskeemisen tai verenvuototaudin historia; ääreisvaltimoiden sairaus (oireilla tai ilman).
  2. EMPA-REG OUTCOMEn mukaan.
  3. IGNT-2-luokan muiden lääkkeiden turvallisuuteen liittyviä sydän- ja verisuoni- ja munuaisnäkökohtia koskevia tutkimuksia jatketaan. Lähde: Diabetespotilaiden erikoistuneen lääketieteellisen hoidon algoritmit, 8. painos / toim. I.I. Dedova, M.V. Shestakova, A.Yu. Mayorova. M., Diabetes, 2017, 20 (1S): 1-12

Muut luvut kirjasta:

© Kaikki oikeudet pidätetään. Mitään tämän kirjan osaa ei saa tuottaa missään muodossa ilman tekijänoikeuksien haltijoiden kirjallista lupaa..

Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjät: vertaileva analyysi ryhmän edustajista. Tieteellisen artikkelin erikoisuus "Peruslääketiede"

Tiivistelmä perusteellisesta lääketieteestä, tieteellisen tutkimuksen laatija - Shestakova EA, Galstyan G.R.

Dipeptidyylipeptidaasi-4 (DPP-4) -inhibiittorit ovat uusi luokka sokeria alentavia lääkkeitä, jotka on kehitetty ottaen huomioon 21. vuosisadalla ilmenneet tiedot inkretiinien fysiologiasta. Tällä hetkellä viittä tämän luokan edustajaa on esiintynyt, joista kolmea on saatavana Venäjän markkinoilla. DPP-4-estäjillä on hypoglykeeminen vaikutus paaston vähentymisen ja aterian jälkeisen hyperglykemian vuoksi, ne eivät aiheuta painon nousua ja niillä on suotuisa sivuvaikutusprofiili. Siitä huolimatta DPP-4-estäjät eroavat toisistaan ​​farmakodynamiikan ja farmakokinetiikan suhteen, mikä johtaa eroihin niiden vaikutuksen kestossa, lääkeaineiden yhteisvaikutuksissa ja käyttömahdollisuudessa tietyissä potilasryhmissä. Artikkelissa esitetään kolmen DPP-4-estäjän vertailuominaisuudet: vildagliptiini, sitagliptiini ja saksagliptiini.

Samankaltaisia ​​teemoja perusteellisessa lääketieteessä, tieteellisen työn kirjoittaja - Shestakova EA, Galstyan G.R.

Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjät: Ryhmän jäsenten vertaileva analyysi

Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjät (DPP-4) on uusi hypoglykeemisten lääkkeiden luokka, joka on kehitetty 2000-luvulla hankitun inkretiinifysiologian tietämyksen perusteella. Tällä hetkellä käytössä on viisi ryhmän jäsentä, joista kolmea on saatavana Venäjän markkinoilta. Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjien hypoglykeeminen vaikutus johtuu paastoamisen ja aterian jälkeisen hyperglykemian vähentämisestä ilman, että ruumiinpaino nousee ja sivuvaikutusten hyväksyttävä profiili. Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjät eroavat toisistaan ​​farmakodynamiikan ja farmakokinetiikan suhteen, mikä tarkoittaa eri indikaatioita ja niiden käytön kestoa eri potilasryhmissä sekä heidän lääkevuorovaikutuksensa erilaista luonnetta. Tässä artikkelissa verrataan kolmea dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjää, nimittäin. vildagliptiini, sitagliptiini ja saksagliptiini.

Tieteellisen työn teksti aiheesta "Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjät: vertaileva analyysi ryhmän edustajista"

Ryhmä dipeptidyylipeptidaasi-inhibiittoreita

MD E. A. SHESTAKOVA *, G.R. Galstyan

-4: vertailuanalyysi

Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjät: Ryhmän jäsenten vertaileva analyysi

E. A. SHESTAKOVA, G.R. Galstyan

Liittovaltion budjettilaitoksen endokrinologinen tutkimuskeskus, Moskova

Dipeptidyylipeptidaasi-4 (DPP-4) -inhibiittorit ovat uusi luokka sokeria alentavia lääkkeitä, jotka on kehitetty ottaen huomioon 21. vuosisadalla ilmenneet tiedot inkretiinien fysiologiasta. Tällä hetkellä viittä tämän luokan edustajaa on esiintynyt, joista kolmea on saatavana Venäjän markkinoilla. DPP-4-estäjillä on hypoglykeeminen vaikutus paaston vähentymisen ja aterian jälkeisen hyperglykemian vuoksi, ne eivät aiheuta painon nousua ja niillä on suotuisa sivuvaikutusprofiili. Siitä huolimatta DPP-4-estäjät eroavat toisistaan ​​farmakodynamiikan ja farmakokinetiikan suhteen, mikä johtaa eroihin niiden vaikutuksen kestossa, lääkeaineiden yhteisvaikutuksissa ja käyttömahdollisuudessa tietyissä potilasryhmissä. Artikkelissa esitetään kolmen DPP-4-estäjän vertailuominaisuudet: vildagliptiini, sitagliptiini ja saksagliptiini.

Asiasanat: DPP-4-estäjä, inkrettiini, vildagliptiini, sitagliptiini, saksagliptiini.

Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjät (DPP-4) on uusi hypoglykeemisten lääkkeiden luokka, joka on kehitetty 2000-luvulla hankitun inkretiinifysiologian tietämyksen perusteella. Tällä hetkellä käytössä on viisi ryhmän jäsentä, joista kolmea on saatavana Venäjän markkinoilta. Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjien hypoglykeeminen vaikutus johtuu paastoamisen ja aterian jälkeisen hyperglykemian vähentämisestä ilman, että ruumiinpaino nousee ja sivuvaikutusten hyväksyttävä profiili. Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjät eroavat toisistaan ​​farmakodynamiikan ja farmakokinetiikan suhteen, mikä tarkoittaa eri indikaatioita ja niiden käytön kestoa eri potilasryhmissä sekä heidän lääkevuorovaikutuksensa erilaista luonnetta. Tässä artikkelissa verrataan kolmea dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjää, nimittäin. vildagliptiini, sitagliptiini ja saksagliptiini.

Avainsanat: dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjä, inkrettiini, vildagliptiini, sitagliptiini, saksagliptiini.

Inkretiinien vaikutukseen perustuvat lääkkeet, jotka on tarkoitettu tyypin 2 diabeteksen (DM2) hoitoon, ilmestyivät kliinisessä käytännössä vuonna 2005. Keskeistä sijaa inkretiinien joukossa on glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1), suoliston hormoni, jolla on tärkeä rooli ylläpitämällä normaalia hiilihydraattimetaboliaa. GLP-1: n myönteisiin vaikutuksiin sisältyy p-solujen toiminnan paraneminen, mukaan lukien glukoosiriippuvainen insuliinin eritys ja glukagonin tuotannon supistaminen, samoin kuin joukko haiman ulkopuolisia ominaisuuksia, kuten mahalaukun hitaampi tyhjeneminen ja ruokahalun supistaminen [1]..

Verenkierrossa ollessa GLP-1: llä ei kuitenkaan ole vaikutuksiaan pitkään, koska se tuhoaa nopeasti ja eliminoituu kehosta. Entsyymi, joka vastaa GLP-1: n hajoamisesta ja sen insulinotrooppisen vaikutuksen menettämisestä, on seriiniproteaasi-dipeptidyylipeptidaasi-4 (DPP-4). DPP-4: n roolin ymmärtäminen GLP-1: n aineenvaihdunnassa on johtanut tämän entsyymin estäjien luomiseen endogeenisen GLP-1: n toiminnan keston pidentämiseksi [2]. Prekliinisten tutkimusten tulokset, jotka osoittavat GLP-1-pitoisuuden säilymisen DPP-4-estäjien vaikutuksesta [3], vahvistettiin myöhemmin tyypin 2 diabeteksen potilailla, joilla

DPP-4-estäjät vähentävät glykemiaa [4].

DPP-4: n estäjien luokan (glyptiinit) edustajat ovat vahvasti juurtuneet sokeria alentavien lääkkeiden markkinoille. Näitä ovat seulagliptiini, vildagliptiini, saksagliptiini, alogliptiini (rekisteröity Japanissa), linagliptiini (rekisteröity Yhdysvalloissa ja Euroopassa). Tässä artikkelissa esitetään vertailuominaisuudet kolmella Venäjän federaatiossa rekisteröidyllä DPP-4-estäjällä: si-tagliptiini (Januvia), vildagliptiini (Galvus), saksa-gliptiini (Ongliza)..

Kaikki DPP-4-estäjät sitoutuvat palautuvasti entsyymin aktiiviseen kohtaan. Sitagliptiini muodostaa ei-kovalenttisen sidoksen DPP-4: n kanssa, kun taas vil-dagliptiini ja saksagliptiini sitoutuvat entsyymin aktiiviseen keskukseen kovalenttisen sidoksen kautta (kuva 1). Kovalenttinen sidos johtaa stabiilin entsyymi-inhibiittorikompleksin muodostumiseen, jolle on tunnusomaista alhainen dissosiaatioaste, joka sallii inhibiittorin pysyä aktiivisena myös lääkityksen lopettamisen jälkeen [5–7]. Tämä selittää miksi vildagliptiinilla ja saksagliptiinilla on vaikutustaan ​​pidempään.-

© E.A. Shestakova, G.R. Galstyan, 2012 Endokrinologian ongelmat, 1. 2012

Kuva. 1. DPP-4-estäjien kemiallinen rakenne.

vähemmän kuin puoliintumisajan perusteella voidaan odottaa.

DPP-4-estäjien farmakodynamiikka

Terapeuttisina annoksina kaikki gliptiinit johtavat pitkittyneeseen entsyymiaktiivisuuden laskuun päivän aikana. DPP-4: n estämisaste saavuttaa yli 90% 15 minuutin kuluttua lääkkeen ottamisesta ja pysyy 70–90%: n tasolla seuraavien 24 tunnin ajan [8–10], mikä johtaa GLP-1: n pitoisuuden huomattavaan nousuun (1,5–4) ajat). Tietoja saatiin sitagliptiinista päivittäisellä annoksella 100 mg, saksagliptiinille 5 mg ja vildagliptiinille 100 mg (50 mg 2 kertaa päivässä)..

Kuten tiedetään, DPP-4 on dipeptidyylipeptidaasiperheen jäsen, josta kaksi (DPP-8 ja DPP-9) on joidenkin tutkimusten [11, 12] mukaan vastuussa T-solujen aktivoinnista ja lisääntymisestä. In vitro -tutkimuksissa sitagliptiinilla oli suurin selektiivisyys DPP-4: lle [13, 14], kun taas vildalla ja saksagliptiinilla oli kohtalainen selektiivisyys [15, 16]. Sitagliptiinin korkea selektiivisyys viittaa mahdollisten sivuvaikutusten minimointiin, kun taas otetaan huomioon solun sisäinen sijainti

DPP-8 ja -9, korkean selektiivisyyden merkitys in vivo on edelleen epäselvä. Gliptiinit eivät ole CYP450-entsyymien substraatteja, indusoijia tai estäjiä, lukuun ottamatta saksagliptiiniä, jonka aktiivinen metaboliitti muodostuu sytokromi P3A4 / 5 -entsyymistä [13, 17, 18].

DPP-4-estäjien farmakokinetiikka

DPP-4-estäjät esiintyvät suun kautta. Lääkkeiden maksimipitoisuus saavutetaan alle 4 tunnissa. Sitagliptiinilla ja vildagliptiinilla on korkea hyötyosuus (

85–87%), hieman vähemmän saksagliptiinia (

67%) [19 - 21]. DPP-4-estäjät sitoutuvat palautuvasti ja pienessä määrin plasmaproteiineihin (38% sitagliptiinille, 10% vildagliptiinille, ei välttämättömille saksagliptiinille), mikä pääasiassa määrää niiden erittymisen munuaisten kautta. Sitagliptiinin päävaikutus säilyy muuttumattomana, vildagliptiini metaboloituu inaktiiviseksi metaboliitiksi ja saksagliptiini aktiiviseksi metaboliitiksi [17-19, 22]. Tässä suhteessa saksagliptiinin nimeäminen yhdessä CYP3A4 / 5-estäjien, kuten ketokonatsolin tai klaritromysiinin kanssa, suosittaa pienentämään saksagliptiiniannoksen arvoon 2,5.

Taulukko 1. DPP-4-estäjien metabolian pääparametrit

Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin

Annostus ja antaminen Suun kautta, 1 kertaa päivässä suun kautta, 2 kertaa päivässä suun kautta, 1 kerran päivässä

100 mg 50 mg 5 mg kukin

Aineenvaihdunta epäaktiivisella muodostumisella Hydrolyysi muodostumismetabolismilla järjestelmän läpi

inaktiivisten metaboliittien metaboliitit СУР450, jolloin muodostuu aktiivisia metaboliitteja

Erittyminen 79% virtsaan 85% virtsaan 75% virtsaan

13% ulosteella 15% ulosteella 22% ulosteella

Puoliintumisaika (h) 3 2 2.5

Ingi-kompleksin hajoaminen 10 s 55 min 50 min

mg päivässä [23]. Glyptiinit erittyvät pääasiassa virtsaan, mikä merkitsee tarvetta vähentää lääkkeiden annosta vähentämällä GFR: ää.

DPP-4-estäjien metabolian pääparametrit on esitetty taulukossa. 1.

Käyttö munuaisissa ja maksassa

Koska DPP-4-estäjät eliminoituvat pääasiassa munuaisten kautta ja munuaisten vajaatoiminnan kehittyessä, näiden lääkkeiden annosta on muutettava. DPP-4-estäjät ovat sallittuja käytettäväksi terapeuttisena annoksena, jossa GFR laskee kohtalaisesti (50–80 ml / min / 1,73 m2), kun GFR on alle 50 ml / min / 1,73 m2, annosta tulee pienentää vähintään 50% [17, 18, 24].

Useimmat tutkimukset ovat osoittaneet, että sitagliptiinin ja vildagliptiinin annoksen muuttamista maksan vajaatoiminnan kehittyessä ei tarvita. Tästä huolimatta on noudatettava varovaisuutta, kun määrätään tämän ryhmän lääkkeitä henkilöille, joilla maksan transaminaasien määrä on noussut yli kolme normaa, ja entsyymien seurantaa neljännesvuosittain DPP-4-estäjien käytön ensimmäisen vuoden aikana.

Sokeria alentava vaikutus monoterapiassa

DPP-4-estäjien sokeria alentava vaikutus tutkittiin suurissa, satunnaistetuissa, plasebokontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, jotka osoittivat tilastollisesti merkitsevää HbA1c-arvon laskua gliptiinien ottamisen yhteydessä..

12 viikon tutkimuksessa, jossa arvioitiin sitagliptiinin sokeria alentavaa vaikutusta, lääkkeen käyttö annoksella 100 mg kerran päivässä johti HbA1c: n laskuun keskimäärin 0,6% lumelääkkeeseen verrattuna (p. Etkö löydä tarvitsemasi?) Kokeile kirjallisuuden valintapalvelua.

potilailla, joiden alkuperäinen HbA1c oli 7–8,5%, indikaattori laski -0,6%; lopuksi, HbA1c: llä 8,5-10%, sen lasku saavutti -0,8%.

24 viikon tutkimuksessa potilaille, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet hoitoa, määrättiin erilaisia ​​vildagliptiiniannoksia (50 mg kerran päivässä / 50 mg 2 kertaa päivässä / 100 mg kerran päivässä) [27]. HbA1c: n lasku oli 0,7–0,9 + 0,1% vildagliptiinihoidon aikana verrattuna lumelääkkeeseen (p 7% ja 7,5 ja vildagliptiini 50 mg 2 kertaa päivässä + metformiini (l = 18) sitagliptiini 100 mg 1 kerran päivässä + metformiini (n = 20)

Kuva. 2. GLP-1-taso plasmassa vildagliptiinin ja sitagliptiinin kanssa 3 kuukauden ajan.

postprandiaalinen) hoidon aikana molemmilla lääkkeillä paljasti kuitenkin eroja glykemian vaihtelun amplitudissa, GLP-1: n aktiivisuudessa ja glukagonin tukahduttamisasteessa. Vildagliptiini vaikutti voimakkaampaan GLP-1-tason nousuun aterioiden välillä, inhiboi voimakkaammin glukagonin eritystä ja vähensi merkittävästi glykeemisten heilahteluiden amplitudia [36] (kuva 2). Sitagliptiinin pienempi vaikutus GLP-1: n ja glukagonin pitoisuuteen aterioiden välillä johtuu todennäköisesti sen suuresta dissosioitumisesta entsyymin aktiivisen keskuksen kanssa (10 s, toisin kuin 55 minuuttia vildagliptiinille). Samaan aikaan tutkimuksen lyhyt kesto, pieni ryhmä potilaita, jotka osallistuivat tutkimukseen, eivät anna meille mahdollisuutta tehdä lopullisia johtopäätöksiä siitä, voivatko näillä eroilla olla merkittävä rooli kliinisen merkityksen kannalta.

Vaikutus b- ja a-solujen toimintaan

Kaikkien esitettyjen DPP-4-estäjien kliinisissä tutkimuksissa NOML-p: n ja insuliinin ja proinsuliinin suhteen paraneminen parani, mikä heijastaa epäsuorasti p-solujen toimintaa [37]. Vildagliptiinin antaminen potilaille, joilla on heikentynyt sokerin sietokyky (NTG), myös paransi saarekkeiden toiminnan indikaattoreita [38]; vildagliptiinin käytöstä NTG-potilailla ei kuitenkaan ole viitteitä tyypin 2 diabeteksen kehittymisen estämiseksi.

PPS-soluihin kohdistuvan vaikutuksensa lisäksi DPP-4-estäjät ovat osoittaneet kykynsä parantaa glukoosi- ja a-soluherkkyyttä [37]. Tyypin 2 diabeteksen potilailla havaitaan a-solun toimintahäiriö, mikä johtaa lisääntyneeseen glukagonin eritykseen ja vastaavaan maksan glukoosituotannon lisääntymiseen syömisen jälkeen [39]. Inkretiinien pitoisuuden nousu antamalla sitagliptiiniä, vildagliptiinia ja saksagliptiinia johti a-solujen resistenssin vähentymiseen glukoosille ja korkean glukagonipitoisuuden laskuun..

Yleensä DPP-4-estäjien ryhmällä on suotuisa toleranssi ja turvallisuusprofiili verrattuna muihin SSSP-luokkiin [40]. Päinvastoin kuin sulfonyyliureat ja tiatsolidiinidionijohdannaiset, DPP-4-estäjät eivät aiheuta kehon painon nousua, mikä on erityisen tärkeätä monille potilaille, joilla on ylipaino ja liikalihavuus. Glyptiinien vastaanottamiseen ei liity edeeman kehittymistä. Metformiini, GLP-1-agonistit ja a-glukosidaasi-estäjät aiheuttavat maha-suolikanavan häiriöitä, kun taas potilaat sietävät hyvin DPP-4-estäjiä. Yksi uuden MSSP-luokan tärkeimmistä eduista on hypoglykemian riskin puute. Tämä ominaisuus perustuu inkretiinitoiminnan periaatteeseen - glukoosista riippuvaiseen mekanismiin, jolla stimuloidaan beeta-solujen insuliinin eritystä ja tukahdutetaan alfa-solujen glukagonin eritystä. Matala hypoglykemian riski on tärkeä ominaisuus DPP-4-estäjillä, mikä antaa tälle luokalle etua verrattuna sulfonyyliureajohdannaisiin.

DPP-4-entsyymi osallistuu joidenkin tulehduksen välittäjien säätelyyn, joten teoreettisesti voidaan odottaa ylemmän hengitysteiden infektioriskin vähäistä lisääntymistä, jota ei ole vielä vahvistettu todellisessa kliinisessä käytännössä. Kuten aiemmin on keskusteltu, vildagliptiiniterapian taustalla on mahdollista, että maksaentsyymien lisääntyminen on mahdollista, joten niiden hallinta on välttämätöntä ensimmäisen hoitovuoden aikana..

Sitagliptiinin käyttöönoton jälkeen käytöstä on raportoitu akuuttia haimatulehdusta potilailla, jotka sitä käyttävät. Heinäkuussa 2011 julkaistiin artikkeli Gastroenterology-lehdessä haimatulehduksen sekä haiman ja kilpirauhassyövän riskinarvioinnista potilailla, jotka saavat inkretiinia stimuloivaa hoitoa [41]. Kirjoittajat analysoivat DPP-4-estäjän sitagliptiinin ja GLP-1-jäljittelijän turvallisuutta

Markkinoille saattamisen jälkeisen tutkimuksen mukaan Exenatide raportoi haittavaikutuksista, jotka lähetettiin arvioimaan FDA: lle (Yhdysvaltain lääke- ja lääkevirasto). Kontrolliryhmänä käytettiin perinteistä PSSP: tä (rosiglitatsoni, nateglinidi, repaglinidi, glipitsidi). Analyysin tuloksena kirjoittajat päättelivät, että eksenatidin ja sitagliptiinin käyttö lisää haimatulehduksen, haimasyövän riskiä; Exenatide (mutta ei sitagliptiini) lisää kilpirauhassyövän riskiä. Kysymys tämän tutkimuksen metodologian oikeellisuudesta on edelleen kiistanalainen, koska FDA: n haittatapahtumien tietokantaa ei voida käyttää laadullisiin laskelmiin ja analyyseihin. Kontrolliryhmän lääkkeiden valinnan oikeellisuus on myös kyseenalaista. Nykyinen 19: stä kontrolloidusta tutkimuksesta saatujen tietojen analyysi, joka koski 10246 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta, jotka saivat sitagliptiinia 2 vuoden ajan, ei paljastanut haimatulehduksen lisääntymistä [42]. Tarvitaan lisätutkimuksia potentiaalisesta suhteesta inkretiinia stimuloivan hoidon välillä tyypin 2 diabeteksen potilailla ja haimatulehduksen tai syövän kehityksellä missä tahansa..

DPP-4-estäjillä on osoitettu olevan aktiivisuutta glykeemisen kontrollin suhteen, ne eivät aiheuta vakavia sivuvaikutuksia eivätkä tuhoa haiman varantoja. Uuden PSSP-luokan tällaiset ominaisuudet auttavat käyttämään sitä tehokkaimmin potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu T2DM. Metformiini on perinteinen aloituslääke tyypin 2 diabeetikoille. Ajatus kahden lääkkeen yhdistämisestä turvallisimpaan toimintaprofiiliin toteutettiin vildagliptiinin / sitagliptiinin ja metformiinin (GalusMet ja YanuMet) yhdistelmämuotojen luomisessa. Kun otetaan huomioon metformiinin farmakodynamiikka, molempia lääkkeitä määrätään 2 kertaa päivässä, mikä mahdollistaa DPP-4: n stabiilin estämisen ylläpidon koko päivän ajan. DPP-4-estäjän ja metformiinin yhdistelmä tarjoaa ylimääräisen hypoglykemian

1. Diakoni C.F. Glutamagonin kaltaiseen peptidiin perustuvat terapeuttiset strategiat 1. Diabetes 2004; 53: 2181 - 2189.

2. Deacon C. F., Nauck M.A., Toft-Nielsen M. et ai. Sekä ihon alle annetut että laskimonsisäisesti annetut glukagonin kaltaiset peptidit I hajoavat nopeasti NH2-päästä tyypin II diabeetikoilla ja terveillä koehenkilöillä. Diabetes 1995; 44: 1126–1131.

3. Diakoni C. F., Hughes T. E., Holst J.J. Dipeptidyylipeptidaasi IV: n esto tehostaa glukagonin kaltaisen peptidin 1 insulinotrooppista vaikutusta nukutetulla sialla. Diabetes 1998; 47: 764-769.

4. Ahren B., Simonsson E., Larsson H. et ai. Dipeptidyylipeptidaasi IV: n estäminen parantaa aineenvaihdunnan hallintaa 4 viikon tutkimusjaksolla tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Diabetes Care 2002; 25: 869-875.

vaikutus verrattuna monoterapiaan kunkin lääkkeen kanssa, eikä se paranna metformiinin sivuvaikutuksia maha-suolikanavasta. Tämän yhdistelmän tarkoituksena on saavuttaa glykoituneita hemoglobiinitavoitteita suuremmalla määrällä tyypin 2 diabetestä kärsiviä potilaita, ja se voi mahdollisesti viivästyttää sulfonyyli-chevine-johdannaisten määräämistä ja insuliinihoidon aloittamista..

DPP-4: n estäjät ovat ilmestymisensä jälkeen vuonna 2005 onnistuneet ottamaan vahvan aseman monissa T2DM: n lääkkeissä. Matala hypoglykemian riski, vaikutuksen puuttuminen ruumiinpainoon ja sivuvaikutusten puuttuminen maha-suolikanavasta erottaa tämän luokan muista MSSP: stä. Gliptiinien erot liittyvät niiden kemialliseen rakenteeseen, kykyyn estää DPP-4: tä, niiden vaikutuksen kestoon, aineenvaihduntaan ja eliminaatioon. Tämän lisäksi tänään saatavilla olevat tiedot osoittavat heidän identiteettinsä sokeria alentavan toiminnan, turvallisuuden ja siedettävyyden suhteen. Gliptiinia voidaan määrätä potilaille, joilla on äskettäin diagnosoitu T2DM, joilla on heikko sietokyky tai vasta-aiheet biguanidien antamiselle, samoin kuin yhdistelmänä muiden suun kautta otettavien karotiidipitoisuutta alentavien lääkkeiden kanssa. Vildagliptiinilla ja sitagliptiinilla on käyttöaiheita antamiseksi insuliinivalmisteiden kanssa, mikä avaa uusia mahdollisuuksia yhdistelmähoitoon potilailla, joilla on pitkä taudin kulku. Niiden käytön erottuva piirre on kiinteä annostus, titraustarpeen puuttuminen, samoin kuin matala hypoglykeemisten jaksojen riski ja vaikeiden hypoglykemiajaksojen riskin puuttuminen. Tutkimukset DPP-4-estäjien vaikutuksesta mahdollisuuteen estää p-solun toiminnan menetys ovat rohkaisevia. Siitä huolimatta tarvitaan pitkäaikaisia ​​havaintoja näiden tietojen ja niiden merkityksen vahvistamiseksi kliinisessä käytännössä..

5. Brandt I., Joossens J., Chen X. et ai. Dipeptidyyli-pep-tidaasi IV: n katalysoiman peptidin katkaisun estäminen Vildagliptiinilla ((2S)-<[(3-hydroxyadamantan-1-yl)amino]acetyl>-pyrrolidiini-2-karbo-nitriili). Biochem Pharmacol 2005; 70: 134 - 143.

6. Burkey B.F., Russell M., Wang K. et ai. Vildagliptiinilla on hidas tiukka sitoutuminen dipeptidyylipeptidaasiin (DPP) -4, mutta ei DPP-8: een tai DPP-9: ään (tiivistelmä 0788). Diabetologia 2006; 49: Suppl 1: 477.

7. Kim Y.B., Kopcho L. M., Kirby M.S. et ai. Dipeptidyylipeptidaasi-IV: n katalysoima Gly-Pro-pNA: n pilkkomismekanismi ja sen estäminen saksagliptiinilla (BMS-477118). Arch Biochem Biophys 2006; 445: 9-18.

8. Hän Y.L., Wang Y., Bullock J.M. et ai. Vilda-gliptiinin farmakodynamiikka tyypin 2 diabeteksen potilailla OGTT: n aikana. J Clin Pharmacol 2007; 47: 633–641.

9. Boulton D.W., Geraldes M. Saksagliptiinin kerran päivässä suun kautta otettavien kerran vuorokaudessa suun kautta otettavien saksagliptiiniannoksien turvallisuus, siedettävyys, farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka 2 viikon ajan tyypin 2 diabeetikoilla ja terveillä koehenkilöillä (juliste 0606-P). Diabetes 2007; 56: Suppl 1: A161.

10. Bergman A.J., Stevens C., Zhou Y. et ai. Sitagliptiinin, dipeptidyylipeptidaasi-IV-estäjän, toistuvien oraalisten annosten farmakokinetiikka ja farmakodynaamiset ominaisuudet: kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, plasebokontrolloitu tutkimus terveillä miehillä vapaaehtoisilla. Clin Ther 2006; 28: 55–72.

11. Lankas G.R., LeitingB., Roy R.S. et ai. Dipeptidyylipeptidaasi IV: n estäminen tyypin 2 diabeteksen hoidossa: selektiivisyyden mahdollinen merkitys dipeptidyylipeptidaasien 8 ja 9 suhteen. Diabetes 2005; 54: 2988-2994.

12. Reinhold D., Goihl A., Wrenger S. et ai. Dipeptidyylipeptidaasi IV (DP rV) -tyyppisten entsyymien rooli T-lymfosyyttien aktivoinnissa: tutkimukset DP IV / CD26 -poistohiirillä. Clin Chem Lab Med 2009; 47: 268 - 274.

13. Kim D., Wang L., Beconi M. et ai. (2R) -4-okso-4- [3- (trifluorometyyli) -5,6-dihydro [1,2,4] triatsolo [4,3-a] pyratsin-7 (8H) -yyli] -1 - (2,4,5-trifluorifenyyli) butaani-2-amiini: tehokas, oraalisesti aktiivinen dipeptidyylipeptidaasi IV: n estäjä tyypin 2 diabeteksen hoitamiseksi. J Med Chem 2005; 48: 141-151.

14. Feng J., Zhang Z, Wallace M.B. et ai. Alogliptiinin löytäminen: tehokas, selektiivinen, biologisesti saatavissa oleva ja tehokas dipeptidyylipeptidaasi IV: n estäjä. J Med Chem 2007; 50: 2297 - 2300.

15. Burkey B.F., Hoffmann P.K., Hassiepen U. et ai. Dipeptidyylipeptidaasien 8 ja 9 estämisen haitalliset vaikutukset käytetyillä jyrsijöillä. Diabetes Obes Metab 2008; 10: 1057-1061.

16. Kirby, M.S., Dorso C, Wang A. et ai. Saksagliptiinin, erittäin voimakkaan ja selektiivisen DPP4-estäjän, jolla on "hidas sitoutuminen" -ominaisuus, in vitro -entsyymologiset ominaisuudet (tiivistelmä). Clin Chem Lab Med 2008; 46: A79.

17. Euroopan lääkevirasto (EMEA). Galvus (vildagliptin) - Eurooppalainen julkinen arviointiraportti (EPAR) - tieteellinen keskustelu. Saatavana URL-osoitteesta: http://www.emea.europa.eu/human-docs/PDFs/EPAR/galvus/H-771-en6.pdf. Pääsy 5. heinäkuuta 2010.

18. Euroopan lääkevirasto (EMEA). Onglyza (saksagliptiini) - eurooppalainen julkinen arviointiraportti (EPAR) - CHMP-arviointiraportti. Saatavana URL-osoitteesta: http://www.emea.europa.eu/human-docs/PDFs/EPAR/onglyza/H-1039-en6.pdf. Saavutettu 5. heinäkuuta

19. Herman G.A., Stein P.P., Thornberry N.A., Wagner J.A. Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjät tyypin 2 diabeteksen hoidossa: keskity sitagliptiiniin. Clin Pharmacol Ther 2007; 81: 761-767.

20. Hän Y. L., Sadler B. M., Sabo R. et ai. Uuden dipeptidyylipeptidaasi-IV-estäjän, vildagliptiinin, absoluuttinen oraalinen biologinen saatavuus ja populaatiopohjainen farmakokineettinen mallintaminen terveillä vapaaehtoisilla. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 787–802.

21. Fura A., Khanna A., Vyas V. et ai. Dipeptidyylipeptidaasi 4: n estäjän saksagliptiinin farmakokinetiikka rotilla, koirilla ja apinoilla sekä kliiniset ennusteet. Drug Metab Dispos 2009; 37: 1164–1171.

22. He H., Tran P., Yin H. et ai. Uuden dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjän [14C] vildagliptiinin imeytyminen, metabolia ja erittyminen ihmisissä. Drug Metab Dis 2009; 37: 536-544.

23. Onglyza-lääkemääräykset. Saatavana URL: ltä: http: // packageinserts.bms.com/pi/pi_onglyza.pdf. Pääsy 5. heinäkuuta 2010.

24. Bergman A.J., Cote J., YiB et ai. Munuaisten vajaatoiminnan vaikutus sitagliptiinin, dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjän, farmakokinetiikkaan. Diabetes Care 2007; 30: 1862-1864.

25. Herman G, HanefeldM, Wu M. et ai. Dipeptidyylipeptidaasi IV (DPP-IV) -inhibiittorin MK-0431 vaikutus glykeemiseen kontrolliin 12 viikon jälkeen potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes. Diabetes 2005; 54: Suppl 1: A134: Abstract 541.

26. Medicalnewstoday.com. Sitagliptiini (MK-0431) tyypin 2 diabetekseen osoittaa lupaavia vaiheen II kliinisissä tutkimuksissa. 11. kesäkuuta 2005. Saatavana osoitteesta URL: http://medicalnewstoday.com/medicalnews. php? newsid = 25962. Käytetty 24. elokuuta 2006.

27. Dejager S., Razac S, Foley J.E. et ai. Vildagliptiini potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet lääkkeitä tyypin 2 diabeetikoilla: 24 viikon kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, plasebokontrolloitu, moniannos -tutkimus. Horm Metab Res 2007; 39: 3: 218–223.

28. Rosenstock J, Sankoh S., Lista JF. Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjän saksagliptiinin glukoosipitoisuutta alentava vaikutus potilailla, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet lääkkeitä tyypin 2 diabeteksen yhteydessä. Diabetes Obes Metab 2008; 10: 5: 376–86.

29. Karasik A., Charbonnel B., Liu J. et ai. Sitagliptiini, jota lisättiin jatkuvaan metformiinihoitoon, lisäsi glykeemistä kontrollia ja beeta-solutoimintaa tyypin 2 diabeteksen potilailla. Diabetes 2006; 55: A119: tiivistelmä 501.

30. Hermansen K., Kipnes M., Luo E., Fanurik D. et ai. Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjän, sitagliptiinin, tehokkuus ja turvallisuus potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus, jonka hoitaminen pelkästään glimepiridillä tai glimepiridillä ja metformiinilla on riittämätöntä. Diabetes Obes Metab 2007; 9: 5: 733-745.

31. Garber A., ​​Camisasca R. P., Ehrsam E. et ai. Metformiinille lisätty Vildagliptiini parantaa glykeemistä kontrollia ja voi lievittää met-formiinin aiheuttamia suolistosairauksien sivuvaikutuksia tyypin 2 diabeteksen (T2DM) potilailla. Diabetes 2006; 55: Tarvike 1: A29: Tiivistelmä 121-TAI.

32. Derosa G., Maffioli P., Ferrare I. et ai. Pioglitatsoniin tai glimepiridiin lisätyn Vildagliptiinin yhden vuoden hoidon vaikutukset huonosti kontrolloidussa tyypin 2 diabeetikoissa. Horm Metab Res 2010; 42: 663–669.

33. Fonseca V., Dejager S, Albrecht D. et ai. Vildagliptiini lisäaineena insuliinille tyypin 2 diabeteksen (T2DM) potilailla. Diabetes 2006; 55: Tarvike 1: A111: Tiivistelmä 467.

34. Scheen A.J., Charpentier G., Ostgren C.J. et ai. Sakksagliptiinin ja metformiinin yhdistelmän teho ja turvallisuus verrattuna sita-gliptiiniin yhdessä metformiinin kanssa aikuispotilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 540-549.

35. Monami M, Iacomelli I., Marchionni N. et ai. Dipeptidyylipeptidi-dase-4-estäjät tyypin 2 diabeteksessa: metaanalyysi suosituista kliinisistä tutkimuksista. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2010; 20: 224–235.

36. Marfella R, Barbieri M., Grella R. et ai. Vildagliptiinin vaikutukset kahdesti päivässä verrattuna sitagliptiini kerran päivässä 24 tunnin akuutissa glukoosivaihteluissa. J-diabeteksen komplikaatiot 2010; 24: 2: 79–83.

37. Cox M.E., Rowell J., Corsino L. et ai. Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjät tyypin 2 diabeteksen hoidossa: turvallisuus, siedettävyys ja teho. Lääkkeiden terveydenhuollon potilassuoja 2010; 2: 7-19.

38. Rosenstock J., Foley J. E., Rendell M. et ai. Dipeptidyylipeptidaasi-IV-inhibiittorin vildagliptiinin vaikutukset inkretiinhormoneihin, saarekkeiden toimintaan ja postprandiaaliseen glykemiaan potilailla, joilla on heikentynyt sokerin sietokyky. Diabetes Care 2008; 31: 30–35.

39. Meece J. Haiman saarekesairauden häiriöt tyypin 2 diabeteksessa: rationaalinen kohde inkretiinipohjaisissa terapioissa. Cur Med Res Opin 2007; 23: 933-944.

40. Gerich J. DPP-4: n estäjät: Mitkä voivat olla kliiniset erottajat? Diabet Res Clin -tapahtuma 2010; 90: 131 - 140.

Tyypin 2 diabeteksen farmakoterapian tämänhetkiset näkökohdat - keskity DPP-4-estäjiin

Koko teksti:

huomautus

Avainsanat

Lainaus:

Skvortsov V.V., Tumarenko A.V. Tyypin 2 diabeteksen farmakoterapian nykyiset näkökohdat ovat keskittyneet DPP-4-estäjiin. Hyvä kliininen käytäntö. 2012; (1): 76 - 82.

Lainaus:

.,.. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2012; (1): 76 - 82. (Russ.)

Diabetes mellitus on endokriinisen järjestelmän sairaus, jonka aiheuttaa absoluuttinen ja / tai suhteellinen insuliinivaje. Absoluuttinen insuliinin vajaus viittaa vähentyneeseen insuliinieritykseen, kun taas suhteellinen insuliinivaje tarkoittaa insuliinista riippuvaisten kudosten herkkyyden häviämistä yhdessä tai toisessa asteessa insuliinin biologiselle vaikutukselle..

Taulukko 1. Erot tyypin 1 ja tyypin 2 diabeteksen välillä

Merkit

Tyypin 1 diabetes

Tyypin 2 diabetes

Taudin puhkeamisen ikä

Korkea hyperglykemia, ketonirungot

Kohtalainen hyperglykemia, ei ketoosia

Glukoosi ja asetoni

Insuliini ja plasma C-peptidi

Normaalisti, usein kohonnut, laski pitkittyneen kurssin aikana

Vasta-aineet saarekesoluihin

Tunnistettu 80-90%: lla taudin ensimmäisinä viikkoina

HLA DR3-B8, DR4-B15, B15

Ei eroa terveestä väestöstä

Diabetesdiagnoosi

WHO: n kriteerien mukaan diabeteksen diagnoosi määritetään suun kautta annettavalla glukoosinsietokokeella (OGTT, TSH), kun paasto 75 g glukoosia aiheuttaa hyperglykemiaa 2 tunnin jälkeen yli 11,1 mmol / l.

Jos paasto-glykemia OGTT: ssä ei ylitä 6,7 mmol / l, 2 tunnin kuluttua glukoosin saannista on korkeampi kuin 7,8, mutta enintään 11,1 mmol / L, tätä tilaa kutsutaan heikentyneeksi glukoositoleranssiksi (NTG). Samanaikaisesti glukoositoleranssi voi palautua tai pysyä heikentymättömänä pitkään..

Testiliuskoja käytetään kapillaariveren glykemian määrittämiseen, mikä veren kanssa reagoidessaan muuttaa väriä glykeemian tasosta riippuen.

Viimeisen 15-20 vuoden aikana kannettavia verensokerimittareita on käytetty laajalti kotona esiintyvän glykemian määrittämiseen (Satellite, Esprit, Akkuchek jne.)

Glukosuriaa ei yleensä ole ja se määritetään käyttämällä erityisiä testiliuskoja, joihin on levitetty glukoosioksidaasia; nauha muuttaa väriä riippuen virtsan glukoositasosta. Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla diabetespotilailla glukosuria voi puuttua myös korkean hyperglykemian taustalla..

Glykosyloitu hemoglobiini (glykoitunut hemoglobiini, HbA1c), ts. hemoglobiini, joka on palautumattomasti liitetty glukoosiin, heijastaa diabetes mellituksen korvausastetta viimeisen 8-12 viikon aikana. Normaalisti sen taso on 5–8% ja sen kasvu, esimerkiksi yli 10%, osoittaa diabeteksen huonoa korvausta viime vuosina..

Tyypin 2 diabeteksen lääkehoidon ongelmat

Käytä ruokavaliohoitoa, suun kautta otettavia hypoglykeemisiä lääkkeitä, insuliinitarpeiden - insuliinin - kehityksen loppuvaiheissa.

Ruokavalion perusperiaatteet: päivittäisten kaloreiden yksilöllinen valinta; helposti sulavien hiilihydraattien poistaminen; jakeellinen ravitsemus, jossa kalorit ja hiilihydraatit jakautuvat tasaisesti. Ruoka otetaan 4-5 kertaa päivässä, mikä edistää sen parempaa imeytymistä minimaalisella hyperglykemialla ja glukosurialla.

Taulukoiden mukaan tuotevalikoima valmistetaan ottaen huomioon leipäyksiköiden pitoisuus (XE, 1 XE vastaa suunnilleen 1,5 annosteltua yksikköä insuliinia). On suositeltavaa sisällyttää ruokavalioon runsaasti ravintokuitua sisältäviä ruokia. Ruoan suolapitoisuus ei saisi ylittää 10 g / päivä, koska diabeetikoilla on taipumus hypertensioon, verisuoni- ja munuaisvaurioihin..

Oraaliset hypoglykeemiset lääkkeet (PsSS) jaetaan ryhmiin sen mukaan, miten ne vaikuttavat diabetes mellituksen patogeneesiin. Tämän perusteella jakaa:

  1. Lääkkeet, jotka vähentävät kudosten vastustuskykyä insuliinille (insuliiniherkistimet). Ne vähentävät glukoosin muodostumista maksassa, lisäävät glukoosin käyttöä kudoksissa. Tähän ryhmään kuuluvat biguanidit (metformiini) ja tiatsolidiinidionit (rosiglitatsoni, pioglitatsoni).
  2. Lääkkeet, jotka estävät hiilihydraattien imeytymistä maha-suolikanavasta (GIT). Tähän ryhmään kuuluvat alfaglukosidaasin estäjät..
  3. Lääkkeet, jotka lisäävät insuliinin eritystä. Ne stimuloivat haiman β-solujen (erittäjät, erittäjät) synteesiä ja eritystä. Näihin kuuluvat sulfonyyliureavalmisteet ja ei-sulfonyyliureamididit (nateglinidi, repaglinidi) [1-3].

Biguanidit ovat guanidiinijohdannaisia ​​ja lisäävät luu-lihaksen sokerin imeytymistä, stimuloivat laktaatin tuotantoa vatsaontelon lihaksissa ja / tai elimissä, ja siksi joillakin biguanideja saaneilla potilailla laktaatin määrä nousee. Maitohappoasidoosia havaittiin usein ottaen fenformiiniä ja buformiinia, minkä vuoksi ne lopetettiin.

Nykyään kliinisessä käytännössä käytetään vain metformiinia. Koska metformiini vähentää ruokahalua eikä stimuloi hyperinsulinemiaa, sen käyttö on perusteltavinta lihavilla diabeetikoilla, jolloin tällaisten potilaiden on helpompi noudattaa ruokavaliota ja edistää laihtumista. Metformiini parantaa myös lipidien metaboliaa alentamalla matalatiheyksistä lipoproteiiniä (LDL).

Metformiinin päävaikutuksena on lisätä kudosten herkkyyttä insuliinille, estää maksan glukoosin tuotantoa, vähentää paasto-glukoosia ja hidastaa glukoosin imeytymistä ruuansulatuksessa. Tällä lääkkeellä on lisävaikutuksia, sillä on positiivinen vaikutus rasvan aineenvaihduntaan, veren hyytymiseen ja verenpaineeseen..

Hoito alkaa pienillä annoksilla - 0,25–0,5 g aamulla, jatkossa annosta voidaan nostaa 0,5–0,75 g / annos, määräämällä lääke 3 kertaa päivässä. Biguanidihoito on peruutettava heti, kun potilaalla kehittyy akuutti munuais-, maksa- tai sydän- ja keuhkosairaus.

Α-glukosidaasin estäjät ovat aineita, jotka kilpailevat ruokavaliossa olevien hiilihydraattien kanssa maha-suolikanavan entsyymien sitoutumiskeskuksista, jotka osallistuvat hiilihydraattien hajoamiseen ja imeytymiseen, ts. Ne ovat kilpailukykyisiä estäjiä.

Akarboosin vaikutuksesta imeytyneiden hiilihydraattien määrä ei vähene, mutta niiden imeytyminen hidastuu merkittävästi, estäen siten verensokerin voimakkaan nousun syömisen jälkeen. Tässä tapauksessa lääke ei käytännössä hajoa eikä imeyty vereen.

Akarboosi ei stimuloi insuliinin eritystä haiman β-soluista, joten se ei johda hyperinsulinemiaan, ei aiheuta hypoglykemiaa. Veren sokerin imeytymisen hidastaminen tämän lääkkeen vaikutuksesta helpottaa haiman toimintaa ja suojaa sitä ehtymiseltä.

Sulfanilamidivalmisteet ovat sulfonyyliureoiden johdannaisia. Niiden sokeripitoisuutta alentava vaikutus johtuu stimuloivasta vaikutuksesta haiman beeta-soluihin, insuliinista riippuvaisten kudosten insuliiniherkkyyden lisääntymiseen vaikuttamalla insuliinireseptoreihin, glykogeenin synteesin ja kertymisen lisääntymiseen ja glukoneogeneesin vähenemiseen. Lääkkeillä on myös antilipolyyttinen vaikutus..

Glibenklamidin 5 mg: n tabletit ovat yksi vahvoista ja yleisesti käytetyistä sulfonamideista. Sitä määrätään pääsääntöisesti kahdesti päivässä, aamulla ja illalla. Nykyaikainen lääkemuoto on mikronisoitu maninyyli annoksilla 1,75 ja 3,5 mg, se on paremmin siedetty ja tehokkaampi.

Glipitsidi (diabetes, minidiab), 5 mg tabletit. Glibenklamidin tavoin sen kesto on 10 tuntia, ja siksi sitä määrätään yleensä kahdesti päivässä.

Glyklatsidi, 80 mg tabletit - sen farmakokineettiset parametrit ovat glibenklamidin ja glipitsidin parametrien välillä. Sitä määrätään yleensä kahdesti päivässä, nyt on MV gliclazide (modifioitu vapautuminen), sitä otetaan 30 mg kerran päivässä.

Glikvidon, tabletit 30 ja 60 mg. Lääke metaboloituu maksassa kokonaan inaktiiviseen muotoon, joten sitä voidaan käyttää kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa. Sen vastaanottoon ei liity vakavan hypoglykemian kehittymistä, ja siksi se on erityisesti tarkoitettu ikääntyneille potilaille.

Glimepiridi, tabletteina 1, 2, 3, 4 mg, kuuluu 3. sukupolven moderneihin sulfonamideihin. Sillä on voimakas pitkäaikainen hypoglykeeminen vaikutus, lähellä Maniniliä. Sitä käytetään 1 kertaa päivässä, suurin päivittäinen annos on 6 mg.

Näytetään sulfonamidien vaikutusten tehostaminen yhdistettynä biguanideihin. Niiden yhdistelmävalmisteet julkaistaan ​​nimellä Glibomet ja Glukovans [1-3].

Glinidit ovat käytännöllisiä säätelijöitä, lyhytvaikutteisia lääkkeitä, jotka toteuttavat sokeria alentavat ominaisuutensa stimuloimalla akuuttia insuliinin eritystä, mikä antaa sinun kontrolloida glykemian tasoa tehokkaasti syömisen jälkeen.

Niiden toimintamekanismi on ATP-herkkien K + -kanavien sulkeminen haiman soluissa, mikä myötävaikuttaa Ca ++ -kanavien depolarisaatioon ja avautumiseen, jonka yhteydessä kalsiumin virtaus p-soluihin kasvaa, mikä puolestaan ​​johtaa insuliinin eritykseen..

Glinidien vaikutus on vahvuudeltaan verrattavissa maniniliin, mutta nämä lääkeryhmät toteuttavat tämän vaikutuksen erilaisten sitoutumiskohtien kautta β-solun pinnalla.

Repaglinidi vähentää nopeasti verensokeria stimuloimalla insuliinin vapautumista toimivista haiman beeta-soluista. Vaikutusmekanismi liittyy lääkkeen kykyyn sulkea ATP-riippuvaiset kanavat β-solujen kalvoissa altistumisen vuoksi spesifisille reseptoreille, mikä johtaa solujen depolarisaatioon ja kalsiumkanavien avautumiseen. Seurauksena lisääntynyt kalsiumvirta indusoi p-solujen eritystä insuliinia.

Repuglinidi ja nateglinidi stimuloinut insuliinin eritys johtaa tehokkaaseen alenemiseen glukoosipitoisuuspiikkeissä postprandiaalisen ajanjakson aikana. Niillä on nopea ja lyhytaikainen vaikutus insuliinin eritykseen, mikä estää glykemian voimakkaan lisääntymisen syömisen jälkeen. Ateriaa ohitettaessa näitä lääkkeitä ei käytetä [1-3].

Suhteellisen uusi ryhmä sisältää inkretiinimimeetit (glukagonin kaltaiset polypeptidi-1-reseptoriagonistit).

Verensokerin säätely insuliinin ja glukagonin lisäksi riippuu suolistossa tuotettujen hormonien inkretiinien vastauksesta ruuan saanniin. Jopa 70% terveiden yksilöiden ruokavalion jälkeisestä insuliinin erityksestä johtuu juuri inkretiinien vaikutuksesta.

Inkretiinien pääasialliset edustajat ovat glukoosiriippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi (HIP) ja glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1). Ruoan nauttiminen ruuansulatuksesta stimuloi nopeasti ISU: n ja GLP-1: n vapautumista. Inkretiinit voivat myös vähentää insuliinittomista mekanismeista johtuvaa glykemiaa hidastamalla vatsan tyhjentymistä ja vähentämällä ruuan saantia. Tyypin 2 diabeteksessä inkretiinipitoisuus ja niiden vaikutus heikentyvät ja verensokeritaso nousee. GLP-1: n kyky aiheuttaa paranemista glykeemisessä kontrollissa on kiinnostavaa tyypin 2 diabeteksen hoidossa [1, 2].

GLP-1: llä on moninkertainen vaikutus haiman endokriiniseen osaan, mutta sen pääasiallinen vaikutus on glukoosista riippuvan insuliinin erityksen tehostaminen. Lisääntyneet solunsisäisen syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) tasot stimuloivat GLP-1 (rGPP-1) -reseptoreita, mikä johtaa insuliinirakeiden eksosytoosiin β-soluista. CAMP: n lisäys on siten GLP-1: n indusoiman insuliinin erityksen ensisijainen välittäjä. GLP-1 tehostaa insuliinigeenin transkriptiota, insuliinin biosynteesiä ja edistää β-solujen lisääntymistä aktivoimalla rGPP-1. GLP-1 tehostaa myös glukoosiriippuvaista insuliinin eritystä solunsisäisten reittien kautta.

Glykemian parantaminen GLP-1: n antamisen jälkeen voi olla seurausta normaalin β-solutoiminnan palautumisesta. GLP-1: llä on ylimääräinen sokeria alentava vaikutus, joka ei liity haimeen ja vatsaan kohdistuvaan vaikutukseen. Maksassa GLP-1 estää glukoosin tuotantoa ja edistää glukoosin imeytymistä rasva- ja lihaskudoksessa, mutta nämä vaikutukset ovat toissijaisia ​​insuliinin ja glukagonin erityksen säätelyyn [2, 3].

Β-solujen massan lisäys ja niiden apoptoosin väheneminen ovat arvokasta GLP-1: n laatua ja ovat erityisen kiinnostavia tyypin 2 diabeteksen hoidossa, koska tärkein patofysiologinen mekanismi on tarkalleen etenevä beeta-solun toimintahäiriö.

Tyypin 2 diabeteksen hoidossa käytettyihin inkretiinimimeetteihin sisältyy 2 lääkeryhmää: GLP-1-agonistit (eksenatidi, liraglutidi) ja GLP-1: tä tuhoavan DPP-4-dipeptidyylipeptidaasin estäjät (sitagliptiini, vildagliptiini)..

Exenatide (Baeta) eristettiin jättiläisen liskon, Gila-hirviön sylkestä. Kun eksenatidi annetaan ihonalaisesti, sen huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 2 - 3 tunnin kuluttua ja puoliintumisaika on 2 - 6 tuntia. Tämä sallii hoidon kahden ihonalaisen injektion muodossa päivässä ennen aamiaista ja illallista. Luotu Exenatide LAR, annettiin kerran viikossa. Kehitetyillä GLP-1-valmisteilla ei ole suun kautta otettavia muotoja, ja ne edellyttävät pakollista ihon alle antamista.

DPP-4-estäjien ryhmän lääkkeiltä puuttuu tämä haitta. Tukahduttamalla DPP-4: n aktiivisuutta tämän ryhmän lääkkeet lisäävät inkretiinien (ensisijaisesti GLP-1) pitoisuutta, jotka erittyvät suolistossa päivän aikana vasteena ruoan saannille. Normaalissa ja kohonneessa verensokeripitoisuudessa inkretiinit lisäävät insuliinin synteesiä ja eritystä ja vähentävät glukagonin eritystä, mikä normalisoi glykemian. Kun verensokeri on alhainen, inkretiinien vaikutus insuliinin ja glukagonin tuotantoon puuttuu. Lääkkeitä on saatavana tablettimuodossa, niitä määrätään 1-2 kertaa päivässä, mikä lisää potilaiden vaatimustenmukaisuutta [2, 3].

DPP-4-estäjiä ovat vildagliptiini (Galvus, Novartis), jota FDA (USA) ja EU suosittelevat tyypin 2 diabeteksen hoitamiseksi, sekä monoterapiana että yhdistelmänä metformiinin, tiatsolidiinidionien ja sulfonyyliureoiden kanssa. DPP-4: n estäjiä ei ole tarkoitettu maksan vajaatoiminnan, raskauden, imetyksen tai alle 18-vuotiaiden potilaiden hoitoon. Tavallinen Galvus-annos on 50 mg 1-2 kertaa päivässä [2, 3].

DPP-4: n ja metformiinin estäjien yhdistelmä näyttää lupaavalta, mikä antaa mahdollisuuden vaikuttaa tyypin 2 diabeteksen tärkeimpiin patogeneettisiin mekanismeihin - insuliiniresistenssiin, β-solujen eritysvasteeseen ja maksaglukoosin ylituotantoon..

Kansainvälisissä kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui yli 22 tuhatta tyypin 2 diabetes mellitusta ja heikentynyttä glukoositoleranssia sairastavaa potilasta, vildagliptiinin (Galvus) teho on osoitettu käytettäessä sekä monoterapiana että yhdessä muiden hypoglykeemisten aineiden kanssa. Yksi näiden lääkkeiden tärkeimmistä eduista on niiden käytön mahdollisuus ikääntyneiden potilaiden, verenpainepotilaiden ja keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan potilaiden, kardiovaskulaaristen riskiryhmien potilailla. Vildagliptiinia voidaan yhdistää mihin tahansa sokeria alentavaan lääkeaineeseen, mukaan lukien insuliini [2, 3, 9].

Dejager S. et ai. (2007) tutkivat lääkkeen tehoa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, joka kesti 24 viikkoa ja johon osallistui 632 potilasta. Pääryhmän satunnaistamisen jälkeen potilaat saivat vildagliptiinia 50 mg 2 kertaa päivässä tai 50-100 mg kerran. Alkuperäisiin tietoihin verrattuna HbA1c-indeksit laskivat vastaavasti 0,7 ± 0,1%; 0,8 ± 0,2% ja 0,9 ± 0,1%.

Lisäksi pääryhmässä havaittiin painon lasku vastaavasti –1,8, –0,3 ja –0,8 kg; verrattuna lumelääkkeeseen, ruumiinpaino laski 1,4 kg [5].

Shweizer A. et al: n suorittama tutkimus osoitti, että lääkehoitoa aloitettaessa Galvus-lääkkeen nimeäminen verrattuna metformiiniin tarjoaa luotettavan, kliinisesti merkittävän ja annosriippuvaisen HbA1c-tason laskun 1,1% annoksella 50 mg 2 kertaa päivässä. Samaan aikaan maha-suolikanavan haittavaikutusten esiintyvyys vildagliptiiniterapiaryhmässä väheni merkittävästi verrattuna metformiinihoitoon, mikä oli merkitsevästi vähemmän ilmeistä. Kummankin ryhmän potilaiden ruumiinpaino pysyi vakaana laskusuuntauksen kanssa. Siksi vildagliptiini on vaihtoehto metformiinille diabeteksen hoidon alussa [9].

Rosenstock J. et ai. on osoitettu, että vildagliptiini on myös vaihtoehto tiatsolidiinidioneille aloittaessaan diabetes mellitus -hoitoa. Galvus antoi samanlaisen laskun HbA1c: ssä, kuten rosiglitatsoni, 0,9%. Samaan aikaan, 24 viikon kuluttua, ero painon dynamiikassa rosiglitatsonilla ja vildagliptiinilla hoidon aikana oli 2,8 kg, kun painon nousu kasvoi keskimäärin 1,6–1,7 kg hoitoryhmässä rosiglitatsonilla ja lasku 0,3–1,1. kg vildagliptiiniterapiaryhmässä. Lisäksi vildagliptiinihoitoon ei liity edeeman ja osteoporoosin kehittymistä, ja sitä voidaan määrätä sydän- ja verisuoniriskiryhmästä kärsiville potilaille. Siksi Galvus on vaihtoehto tiatsolidiinidioneille tyypin 2 diabeteksen hoidon aloittamisen ja jatkamisen yhteydessä [9].

Kliinisissä tutkimuksissa vildagliptiini oli tehokas ja hyvin siedetty tyypin 2 diabeteksen potilailla, jotka saavat sulfonyyliureahoitoa. Yhdistelmähoito vildagliptiinin ja glimepiridin kanssa johti HbA1c-tason laskuun 0,7 ± 0,1% verrattuna glimepiridin monoterapiaan. Tämän yhdistelmähoidon taustalla ei myöskään havaittu potilaiden painon nousua, mikä liittyi myös minimaaliseen hypoglykemiajakson kehittymisen riskiin [6]..

Fonseca V. et ai. tutkittiin vildagliptiinin (50 mg päivässä) lisäämisen tehokkuutta insuliiniin (keskimääräinen päivittäinen annos oli 82 yksikköä) 256 potilaalla, joiden hiilihydraattien metabolia oli epätyydyttävää (glykoidun hemoglobiinin alkuperäinen taso oli keskimäärin 8,4%) 24 viikon ajan. Havainnon loppuun mennessä pääryhmän glykoitunut hemoglobiinitaso laski 0,5%, kontrolliryhmässä (insuliini yhdessä plasebon kanssa) - vain 0,2%. Hypoglykemiajaksoja rekisteröitiin pääryhmässä paljon harvemmin, mikä johtuu todennäköisesti haiman a-solujen herkkyyden lisääntymisestä glukoosille [4, 5].

Vildagliptiinin ja metformiinin yhdistelmähoidon toteutettavuus on osoitettu lukuisilla artikkeleilla. Vildagliptiinilla yhdessä metformiinin kanssa on synergistinen vaikutus GLP-1: n synteesiin ja aktiivisuuteen [7, 8], se tarjoaa tehokkaan glykeemisen valvonnan ilman hypoglykemian ja painonnousun riskiä.

On huomattava, että vildagliptiinin ja metformiinin yhdistelmähoidossa haittavaikutuksia maha-suolikanavasta havaittiin paljon harvemmin kuin monoformtmetformiinin kanssa [7].

Vildagliptiinin ja metformiinin yhdistelmähoidon edut ennalta määräsivät näiden lääkkeiden kiinteän yhdistelmän tarpeen. EU-maissa vildagliptiinia / metformiinia (Eucreas) on käytetty vuodesta 2007, Venäjän federaatiossa GalvusMet rekisteröitiin maaliskuussa 2009. Galvus ja GalvusMet ovat jo laajalti käytössä yli 50 maassa [2, 3]..

American Diabetes Association (ADA) ja European Diabetes Study Association (EASD) kehittivät vuonna 2007 yhdessä näyttöön perustuvan konsensusalgoritmin tyypin 2 diabeteksen hoitamiseksi. Tämän algoritmin tarkoituksena oli helpottaa lääkärin valita optimaalinen hoitosuositus jatkuvasti laajenevasta sokeria alentavista lääkkeistä. tyypin 2 diabetes mellituksen hoidossa Uusi konsensusalgoritmin versio sisältää äskettäin saatuja todisteita tiatsolidiinidionien käytön eduista ja haitoista, sekä tunnistaa DPP-4-estäjät, jotka on äskettäin sisällytetty luetteloon lääkkeistä, joita suositellaan tyypin 2 diabeteksen hoitoon [2, 3, 9].

Uusien tietojen mukaan pioglitatsonin ja erityisesti rosiglitatsonin käyttöön liittyy potentiaalisia riskejä, jotka voivat johtaa sydäninfarktin esiintymistiheyden lisääntymiseen. Tästä syystä tarkistetut suositukset osoittavat tiatsolidiinidionien huolellisemman käytön, etenkin potilailla, joilla on krooninen sydämen vajaatoiminta tai joilla on suuri sen esiintymisriski..

Alustava analyysi RECORD-tutkimuksen tuloksista osoitti lisääntyneen riskin kroonisen sydämen vajaatoiminnan (CHF) kehittymiseen rosiglitatsonilla ((HR, 2,15; 95% CI, 1,30 - 3,57), mutta ei kuitenkaan ollut merkittävää vaikutusta sydäninfarktin esiintymistiheyteen (HR, 1,17; 95% CI, 0.75 - 1.82).

Sekä rosiglitatsoniin että pioglitatsoniin on liitetty lisääntynyt murtumariski, etenkin naisilla. Tämä koskee pääasiassa distaalisia raajoja (käsivarsi, käsi, ranne, jalka, säären luut) [2, 3, 9].

Suositusten laatijat päättelevät, että todisteet lisääntyneestä sydämen vajaatoiminnan tai murtumien riskistä tiatsolidiinidioneja käytettäessä eivät riitä estämään niiden käyttöä, ja algoritmissa ne ovat mahdollisia toisen asteen lääkkeitä, koska ne aiheuttavat hypoglykemiaa paljon harvemmin kuin muut toisen asteen lääkkeet..

Päivitetyt suositukset säilyttävät yleensä alkuperäisen algoritmin periaatteet ja lähestymistavat, mukaan lukien tarkan tiukka glykeemisen kontrollin normaaliarvojen sisällä tai niin lähellä niitä kuin mahdollista vaarantamatta hoidon turvallisuutta; intensiivisen elämäntavan muuttamisen aloittaminen ja metformiinin nimeäminen diagnoosista alkaen; muiden lääkkeiden nopea lisääminen ja hoitosuositusten muuttaminen, jos glykeemian tavoitetasoa ei saavuteta; ja insuliinilisä potilailla, jotka eivät saavuta tavoite HbA1c-tasoja [2, 3, 9].

Alkuperäisessä konsensusalgoritmissa glitatsonit, insuliini tai sulfonyyliureat määrättiin, jos elämäntavan muutokset ja metformiini eivät salli HbA1c: n tavoitetason saavuttamista.

Tarkistettu algoritmi sisältää myös dipeptidyylipeptidaasi-4-inhibiittorin mahdollisena vaihtoehtona. Sen käytön ollessa odotettavissa oleva HbA1c-tason lasku on 0,5 - 0,8%. DPP-4-estäjän etuina on sen vaikutuksen puuttuminen ruumiinpainoon, haitat ovat korkeat kustannukset ja rajallinen kliininen kokemus [2, 3, 9].

Koska tyypin 2 diabeteksen etenemiselle on ominaista insuliinintarpeen kehittyminen, suoritetaan insuliinihoito. Ajoissa aloitettu ja riittävä insuliiniterapia antaa 75-90%: lla tapauksista saavuttaa väliaikaisen remission (ns. "Häämatka") ja sitten vakauttaa sairauden kulku ja hidastaa komplikaatioiden kehittymistä [1-3].

Insuliini-injektioita on erilaisia, hyväksyttävimpiä niistä on kaksi:

Lyhytvaikutteinen insuliini (Actrapid, Humulin R, Insuman Rapid) ennen pääruokaa ja keskitoiminen insuliini (Monotard, Protafan, Humulin NPH, Insuman Bazal) ennen aamiaista ja ennen nukkumaanmenoa..

Lyhytvaikutteisen insuliinin (ICD) päivittäinen annos jakautuu seuraavasti: 40% annetaan ennen aamiaista, 30% ennen lounasta ja 30% ennen illallista. Koko päivittäinen insuliiniannos on noin 0,6 - 1,0 yksikköä / kg, ja ICD: n lukumäärän suhde vastaavasti 25% ja pitkävaikutteisen insuliinin (IPD) lukumäärä on 75%. Paastonneen glykemian (6.00) valvonnassa ennen nukkumaanmenoa annettavaa IPDI-annosta tulisi säätää; glykeemiatasolla ennen lounasta (13.00) tulisi säätää ennen aamiaista annettavan IPDI-insuliiniannos. ICD: n annosta säädetään postprandiaalisen glykemian valvonnassa [1-3].

Lyhytaikaiset insuliini-injektiot voidaan tehdä toistuvasti Novopen-kynätyyppisellä ruiskulla, jossa on atraumaattinen neula ja joka täytetään Penfill-tyyppisillä insuliinipatruunoilla. Insuliinia saadaan painamalla erityistä painiketta ruiskun kynän korkissa (kun kerran painetaan, 2 ME insuliinia kerätään).

Ajastimilla varustetut järjestelmät on kehitetty kontrolloimaan viimeistä annosta ja aikaa injektion jälkeen (Innovo, Novo Nordisk yritys). Lyhytaikaiset insuliinianalogit on saatu saavuttamalla nopeampi tehokkuushuippu ja lyhyempi vaikutuksen kesto (Aspart, Lizpro, Novorapid), jotta voidaan parantaa glykeemista hallintaa syömisen jälkeen ja vähentää hypoglykemian ilmaantuvuutta yöllä [2, 3].

Useat yritykset ovat onnistuneet luomaan hienojakoisten hiukkasten muodossa olevia insuliinimuotoja, jotka viedään hengitysteihin erityisiä inhalaattoreita käyttämällä ja adsorboidaan keuhkokudokseen. Ensimmäinen tällainen lääke (Exubera) hyväksyttiin käytettäväksi Yhdysvalloissa vuonna 2006. Hengitettävän insuliinin farmakokinetiikka on lähellä nopeita insuliinianalogeja (vaikutuksen alkaminen - 10-20 minuutin kuluttua, piikki - 2 tunnin kuluttua). Sitä käytetään ennen pääruokaa yhdessä pitkävaikutteisen insuliinin tai metformiinin, tiatsolidiinidionin kanssa (mahdollisesti joillakin tyypin 2 diabeetikoilla).

Tämän insuliinin antamismuodon etuna ovat: ratkaisu injektioiden pelkoon ja farmakokinetiikka ovat parempia kuin tavanomaiset ICD (lähellä lyhytaikaisesti toimivia analogeja, kuten Aspart ja Lizpro). [1, 2, 3]

Mahdollisia tapoja parantaa diabetesta ovat seuraavat:

  • Haima tai β-solunsiirto. Tällainen toimenpide onnistuu vain, jos potilas ottaa immunosuppressantteja koko elämän ajan, mikä häiritsee hyljimisreaktiota. Tavanomaiseen hoitoon verrattuna elinsiirto ei lisää elinajanodotetta, mutta lisää sen laatua ja hypoglykemian todennäköisyys pienenee nollaan. Sitä pidetään perusteltavana diabeetikoilla, joille on jo tehty munuaisensiirto diabeettisen nefropatian vuoksi. Β -solujen siirto on teknisesti yksinkertaisempaa ja turvallisempaa kuin kokonaisen rauhanensiirto.
  • "Keinotekoinen β-solu." Kehitteillä oleva laite muistuttaa insuliiniannostelijaa (insuliinipumppua), mutta toisin kuin viimeksi mainittu, siinä on palautejärjestelmä. Se on varustettu ihonalaisella (tai laskimonsisäisellä) glukoosianturilla ja prosessorilla, joka säätelee insuliinin tarjontaa glykemian mukaan [1, 2].